Перш ніж затвердити будь-які ліки, проводять клінічні випробування з використанням кінцевих точок (показників результату), щоб довести їх користь або марність. При лікуванні раку кінцевою точкою служить збільшення виживаності.
Але для визначення загальної виживаності необхідний час. Тому щоб забезпечити онкохворим ранній доступ до перспективних лікарських препаратів, в США в 1992 році Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) запустило Програму прискореного затвердження із застосуванням сурогатних кінцевих точок, що вказують на ефект конкретного лікування (зменшення розмірів пухлини, зупинка росту, поліпшення якості життя). Але такі ліки після затвердження вимагають подальших випробувань (їх називають підтверджуючими випробуваннями фази IV).
Ліки, які після пост-схвальних випробувань підтвердили свою користь, отримують регулярне схвалення. При негативних результатах, коли користь не підтверджується або поступається можливим ризикам, препарат добровільно вилучається виробником або FDA примусово відкликає схвалення.
Суть і мета дослідження
Американські вчені вирішили провести дослідження, щоб визначити, як поводяться з прискорено прийнятими протираковими препаратами, які отримали негативні результати при пост-схвальних випробуваннях, чи були щодо них змінені рекомендації в керівництві з лікування.
Дослідники переглянули всю базу Drugs@FDA та відібрали з неї протипухлинні препарати, які отримали прискорене схвалення з моменту початку дії програми до кінця 2020 року. Потім вони перевірили статус пост-схвальних випробувань. На сайті статус відображається термінами «виконано», «триває», «затримується», «припинено», «очікування», «заявка». Додатково дослідники провели пошук в PubMed та Google Scholar, скориставшись зазначеними в базі даних FDA ідентифікаторами та назвами досліджень.
У дослідницьку когорту були включені протиракові препарати, які отримали прискорене схвалення, але потім не підтвердили користі через те, що не показали покращення кінцевої точки або внаслідок того, що підтверджуючі випробування не проводилися або не були завершені.
Для оцінки наслідків вчені використовували базу даних FDA та маркування ліків. Також вони виміряли часовий період (у роках) від моменту прискореного схвалення до дати, коли були оголошені негативні результати випробувань (у публікаціях, галузевих прес-релізах, на конференціях) та час від цього оголошення до регулятивних заходів або за їх відсутності до 31 травня 2021 року.
Результати
Дослідники виявили 18 показань до застосування для прискорено прийнятих протиракових ліків, які не зуміли поліпшити кінцеву точку або не підтвердили користі, через те що дослідження не проводилися або не були завершені.
У липні 2021 року з 18 прискорено схвалених препаратів, які отримали негативні результати 11 (61%) добровільно відкликали виробники, 1 (5%) відкликав FDA, а 6 (33%) залишалися у керівництвах з клінічної практики.
У липні 2021 року з 18 прискорено схвалених препаратів, які отримали негативні результати 11 (61%) добровільно відкликали виробники, 1 (5%) відкликав FDA, а 6 (33%) залишалися у керівництвах з клінічної практики.
У число препаратів, що не підтвердили ефективність, входять:
- дурвалумаб при уротеліальному раку;
- оларатумаб при саркомі;
- гемтузумаб при гострому мієлоїдному лейкозі;
- бевацизумаб при:
- гліобластомі;
- раку молочної залози;
- пембролізумаб при:
- дрібноклітинному раку легень;
- раку шлунку та стравоходу;
- гепатоцелюлярному раку;
- уротеліальному раку;
- ніволумаб при:
- дрібноклітинному раку легень;
- гепатоцелюлярному раку;
- атезолізумаб при:
- уротеліальному раку;
- потрійному негативному раку молочної залози.
Показання для бевацизумаб при раку молочної залози та атезолізумаб у якості другої лінії лікування уротеліального раку залишаються схваленими Європейським агентством лікарських засобів (EMA), хоча в США вони відкликані.
Незважаючи на те, що бевацизумаб при раку молочної залози не підтвердив своєї ефективності в період проходження пост-схвальних досліджень, багато лікарів та пацієнтів стверджують, що отримали клінічну користь при його застосуванні.
Якщо ліки отримали прискорене схвалення, але не змогли поліпшити кінцеву точку в наступних випробуваннях, показання до їх використання скасовують. Але для більшості медикаментів FDA згодом надавала інше регуляторне схвалення. Тому багато препаратів, для яких були відкликані показання до застосування при одних захворюваннях, залишаються на ринку за іншими показаннями. Виняток – оларатумаб при саркомі м’яких тканин (не мав інших показань).
Показання до використання тоситумомаб для лікування фолікулярної лімфоми та флударабін для лікування хронічного лейкоцитарного лейкозу були добровільно відкликані виробниками, через те що пост-схвальні випробування не були завершені.
Целекоксиб, який застосовували при лікуванні сімейного аденоматозного поліпозу (належить до передракових станів), тільки через 12 років був добровільно відкликаний виробником на прохання FDA, оскільки підтверджуючі випробування не проводилися.
Час від прискореного схвалення до регулятивного результату варіювався від 1,7 до 11,5 років, а час від оголошення негативних результатів до скасування – від 3 місяців (оларатумаб при саркомі) до 3,75 року (атезолізумаб при уротеліальному раку).
Показання для гефітиніб при раку легень FDA скасувало протягом 6 місяців, але виробник не відкликав показання 8 років.
Згідно з іншим дослідженням, з 253 ліків, прискорено схвалених за час дії програми, майже половина (112) отримала негативні підтверджуючі результати. З цих 112 препаратів 34 залишалися на ринку більше 5 років, а деякі – більше 20.
Дослідники виявили, що тільки для 20% пост-схвальних досліджень в якості кінцевої точки використовували загальну виживаність. У 80% випадків для оцінки клінічної користі використовували сурогатні точки, як і при попередніх випробуваннях.
Висновки
Американські дослідники дійшли висновку, що третя частина протипухлинних ліків з недоведеною ефективністю залишається у клінічних рекомендаціях до лікування онкохворих навіть через кілька років після пост-схвальних випробувань. При цьому вони не повідомили про кількість ліків з доведеною ефективністю.
З 18 протиракових препаратів, ефективність яких не була підтверджена, 6 (33%) продовжують призначати пацієнтам.
На підставі отриманих результатів не варто робити висновок про неспроможність Програми прискореного затвердження. Необхідно підвищити контроль над її використанням та своєчасно погоджувати клінічні рекомендації з результатами пост-схвальних випробувань.
Вчені впевнені, що після публікації результатів дослідження FDA звернуть увагу на проблему та посилять контроль за лікарськими препаратами, затвердженими за прискореною процедурою.
Замовити високоякісні протипухлинні препарати можна у центрі персоналізованої фармації «Хемотека». Ми виготовляємо ліки індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням його антропометричних даних. Всі медикаменти проходять сувору систему контролю якості.
Примітка!
Інформація, розміщена у цьому матеріалі, надається в ознайомлювальних цілях. Встановлення показань до лікування та призначення протипухлинних препаратів може робити виключно лікуючий лікар. Обов’язково проконсультуйтеся з лікарем!