Прежде чем утвердить любое лекарство, проводят клинические испытания с использованием конечных точек (показателей исхода), чтобы доказать его пользу или бесполезность. При лечении рака конечной точкой служит увеличение выживаемости.
Но для определения общей выживаемости необходимо время. Поэтому чтобы обеспечить онкобольным ранний доступ к перспективным лекарственным препаратам, в США в 1992 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) запустило Программу ускоренного утверждения с применением суррогатных конечных точек, указывающих на эффект конкретного лечения (уменьшение размеров опухоли, остановка роста, улучшение качества жизни). Но такие лекарства после утверждения требуют дальнейших испытаний (их называют подтверждающими испытаниями фазы IV).
Лекарства, которые после пост-одобрительных испытаний подтвердили свою пользу, получают регулярное одобрение. При отрицательных результатах, когда польза не подтверждается или уступает возможным рискам, препарат добровольно изымается производителем или FDA принудительно отзывает одобрение.
Суть и цель исследования
Американские ученые решили провести исследование, чтобы определить, как обращаются с противораковыми препаратами, ускоренно принятыми и получившими отрицательные результаты при пост-одобрительных испытаниях, были ли относительно них изменены рекомендации в руководстве по лечению.
Исследователи просмотрели всю базу Drugs@FDA и отобрали из нее противоопухолевые препараты, которые получили ускоренное одобрение с момента начала действия программы до конца 2020 года. Затем они проверили статус пост-одобрительных испытаний. На сайте статус отображается терминами «выполнено», «продолжается», «задерживается», «прекращен», «ожидание», «заявки». Дополнительно исследователи провели поиск в PubMed и Google Scholar, воспользовавшись указанными в базе данных FDA идентификаторами и названиями исследований.
В исследовательскую когорту были включены противораковые препараты, которые получили ускоренное одобрение, но затем не подтвердили пользу из-за того, что не показали улучшения конечной точки либо вследствие того, что подтверждающие испытания не проводились или не были завершены.
Для оценки последствий ученые использовали базу данных FDA и маркировку лекарств. Также они измерили временной период (в годах) от момента ускоренного одобрения до даты, когда были объявлены негативные результаты испытаний (в публикациях, отраслевых пресс-релизах, на конференциях) и время от этого объявления до регулятивных мер или при их отсутствии до 31 мая 2021 года.
Результаты
Исследователи выявили 18 показаний к применению для ускоренно принятых противораковых лекарств, не сумевших улучшить конечную точку либо не подтвердивших пользу, так как исследования не проводились или не были завершены.
В июле 2021 года из 18 ускоренно одобренных препаратов, получивших отрицательные результаты 11 (61%) добровольно отозвали производители, 1 (5%) отозвал FDA, а 6 (33%) оставались в руководствах по клинической практике.
В число препаратов, не подтвердивших эффективность, входят:
- дурвалумаб при уротелиальном раке;
- оларатумаб при саркоме;
- гемтузумаб при остром миелоидном лейкозе;
- бевацизумаб при:
- глиобластоме;
- раке молочной железы;
- пембролизумаб при:
- мелкоклеточном раке легких;
- раке желудка и пищевода;
- гепатоцеллюлярном раке;
- уротелиальном раке;
- ниволумаб при:
- мелкоклеточном раке легких;
- гепатоцеллюлярном раке;
- атезолизумаб при:
- уротелиальном раке;
- тройном негативном раке молочной железы.
Показания для бевацизумаб при раке молочной железы и атезолизумаб в качестве второй линии лечения уротелиального рака остаются одобренными Европейским агентством лекарственных средств (EMA), хотя в США они отозваны.
Несмотря на то, что бевацизумаб при раке молочной железы не подтвердил своей эффективности в период прохождения пост-одобрительных исследований, многие врачи и пациенты утверждают, что получили клиническую пользу при его применении.
Если лекарство получило ускоренное одобрение, но не смогло улучшить конечную точку в последующих испытаниях, показания к его использованию отменяют. Но для большинства медикаментов FDA впоследствии предоставляла другое регуляторное одобрение. Поэтому многие препараты, для которых были отозваны показания к применению при одних заболеваниях, остаются на рынке по другим показаниям. Исключение – оларатумаб при саркоме мягких тканей (не имел других показаний).
Показания к использованию тоситумомаб для лечения фолликулярной лимфомы и флударабин для лечения хронического лейкоцитарного лейкоза были добровольно отозваны производителями, так как пост-одобрительные испытания не были завершены.
Целекоксиб, применяемый при лечении семейного аденоматозного полипоза (принадлежит к предраковым состояниям), только через 12 лет был добровольно отозван производителем по просьбе FDA, так как подтверждающие испытания не проводились.
Время от ускоренного одобрения до регулятивного результата варьировалось от 1,7 до 11,5 лет, а время от объявления отрицательных результатов до отмены – от 3 месяцев (оларатумаб при саркоме) до 3,75 года (атезолизумаб при уротелиальном раке).
Показания для гефитиниб при раке легких FDA отменило в течение 6 месяцев, но производитель не отзывал показания 8 лет.
Согласно другому исследованию, из 253 лекарств, ускоренно одобренных за время действия программы, почти половина (112) получила негативные подтверждающие результаты. Из этих 112 препаратов 34 оставались на рынке больше 5 лет, а некоторые – больше 20.
Исследователи обнаружили, что только для 20% пост-одобрительных исследований в качестве конечной точки использовали общую выживаемость. В 80% случаев для оценки клинической пользы использовали суррогатные точки, как и при предварительных испытаниях.
Заключение
Американские исследователи пришли к выводу, что третья часть противоопухолевых лекарств с недоказанной эффективностью остаются в клинических рекомендациях к лечению онкобольных даже через несколько лет после пост-одобрительных испытаний. При этом они не сообщили о количестве лекарств с доказанной эффективностью.
Из 18 противораковых препаратов, эффективность которых не была подтверждена, 6 (33%) продолжают назначать пациентам.
На основании полученных результатов не стоит делать вывод о несостоятельности Программы ускоренного утверждения. Необходимо повысить контроль над ее использованием и своевременно согласовывать клинические рекомендации с результатами пост-одобрительных испытаний.
Ученые уверены, что после публикации результатов исследования FDA обратят внимание на проблему и усилят контроль за лекарственными препаратами, утвержденными по ускоренной процедуре.
Заказать высококачественные противоопухолевые препараты можно в центре персонализированной фармации «Хемотека». Мы изготавливаем лекарства индивидуально для каждого пациента с учетом его антропометрических данных. Все медикаменты проходят строгую систему контроля качества.
Примечание!
Информация, размещенная в этом материале, предоставляется в ознакомительных целях. Установление показаний к лечению и назначение противоопухолевых препаратов может делать исключительно лечащий врач. Обязательно проконсультируйтесь с врачом!