Персоналізована онкологія: переваги та невирішені питання (Ковальов О.О.)

Протягом останніх років відбувся стрімкий прогрес у науці та медицині. На сьогодні накопичено багато даних, що істотно розширили розуміння розвитку різних захворювань, дозволили вдосконалити діагностику та лікування пацієнтів. Разом із появою нових методів діагностики та лікування виникла потреба у впровадженні принципово нового підходу до ведення хворого, у якому будуть враховуватися індивідуальні особливості людини. Настала ера персоналізованої медицини.

У рамках цьогорічного мультидисциплінарного конгресу з міжнародною участю «Рак у молодих пацієнтів – проблеми профілактики, скринінгу, лікування, реабілітації» експерт МОЗ України за спеціальністю «Онкологія», завідувач кафедри онкології ДУ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов одну із своїх доповідей присвятив персоналізованій онкології.

Олексій Олексійович Ковальов, експерт МОЗ України зі спеціальності «онкологія», професор, д.мед.н., завідувач кафедри онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти (МАПО)

Проблема резистентного раку вини­кла водночас із впровадженням перших цитостатичних препаратів. Вперше тера­певтична резистентність до іфосфаміду була зареєстрована Густафом Ліндскогом, який для лікування пацієнта з лімфомою Ходжкіна використав іприт. Терапевтична резистентність може розвинутися також до таргетних засобів. У 2001 р. H. Joensuu описав клінічний випадок виникнення рецидиву хвороби у пацієнтки із гастро­інтестинальною пухлиною через 10 міс після її регресування на тлі лікування іма­тинібом у зв’язку з резистентністю до лі­кування.

У 1984 р. була запропонована модель Goldie-Coldman, згідно з якою механіз­мом розвитку резистентності є спонтан­ний генетичний дефект. У кожній злоя­кісній пухлині міститься щонайменше один клон клітин, стійкий до дії ліків, що зумовлено наявністю певних мутацій. У міру збільшення маси пухлини підви­щується вірогідність появи резистентного клону. Відповідно до закону Гомпертца щодо кінетики росту пухлини, резистент­ність раку залежить від об’єму клітинної маси, часу розвитку пухлини та кількості мутацій.

За аналогією теорії «великого вибуху» у Всесвіті, яка пояснює механізм його по­яви, у 2010 р. була висунута цікава теорія «великого вибуху» в онкології. Згідно з останньою теорією, проліферація, поділ однієї сингулярної клітини, у якій вини­кла мутація, продовжується розповсю­дженням по всьому організму ракових клітин, у яких згодом виникають нові мутації. У зв’язку з цим передбачити ха­рактер росту пухлини неможливо (A. Sottoriva et al., 2015). У ході прогресу­вання пухлини ракові клітини змінюють свою біологію, що супроводжується поя­вою геномної нестабільності та геномно­го хаосу. Нестабільність геному є однією з 10 фундаментальних ознак раку, запро­понованих Дугласом Ханаханом (2001) та Робертом Вейнбергом (2011). Базуючись на цьому факті, президент Американського товариства клінічної он­кології (ASCO) George W. Sledge у 2011 р. зазначив, що через неможливість аналі­зувати геномний хаос резистентність раку до терапії може виявитися непереборною проблемою.

Розшифрування людського геному у 2003 р. істотно розширило межі медич­ної науки. З’явилися нові наукові напря­ми, такі як функціональна геноміка, транскриптоніка, протеоміка, метаболо­міка, ліпідоміка, епігеноміка тощо. Завдяки бурхливому розвитку науки ра­зом з морфологічними й імуногістохіміч­ними характеристиками пухлини стало можливо визначити молекулярний «портрет» пухлини за допомогою низки інно­ваційних методів. Перспективним напря­мом онкології є пошук онкогенів і генів-супресорів різних пухлин.

Виникнення раку пов’язане не лише з «поломками» в генах. Лауреат Нобелівської премії Пейтон Роуз (1966) зазна­чив, що для розвитку раку геномні зміни необхідні, але їх недостатньо. Вчені поми­ляються, коли розглядають рак винятко­во з позиції мутованих генів. Вивчення раку має проводитися з різних позицій.

Встановлено, що закони еволюції впливають на прогресування раку. Сьогодні онкологи у всьому світі намага­ються вплинути на перебіг раку, який є надзвичайно складним еволюційним про­цесом, що розпочався близько 1 млрд ро­ків тому в період Metazoa. Найдавнішому онкогену c-Myc, відповідальному за роз­виток найрізноманітніших злоякісних пухлин, понад 1 млрд років.

Виділяють дві стратегії розмноження живих організмів для підтримки чисель­ності виду: R- та K-стратегії. R-стратегія передбачає максимально швидкий ріст популяції за рахунок безперервної на­роджуваності (потомство не є довговіч­ним), K-стратегія – відтворення малої кількості повноцінного потомства (C. Athena Aktipis et al., 2013). Швидка R-стратегія виживання ракових клітин спостерігається за умов дефіциту ресурсів і постійного впливу факторів навколиш­нього середовища (використання хіміо­терапії, променевої терапії), що супрово­джується конкуренцією між клонами. При цьому ракові клітини швидко пролі­ферують і відтворюють численне, але де­фектне покоління. Виснаження ресурсів призводить до міграції клітин (метастазу­вання). Тобто ця тактика передбачає від­мову від конкуренції та пошук нового мікрооточення для виживання та пролі­ферації. Механізмами швидкої стратегії є відміна контрольних точок у клітинному циклі, скорочення фази G1, пригнічення репарації ДНК, метаболічне перепрогра­мування (гліколіз, швидка проліферація навіть в анаеробних умовах ацидозу), ак­тивація міграції (метастазування).

Повільна K-стратегія виживання рако­вих клітин реалізується у стабільних умо­вах і без загрози з боку факторів навко­лишнього середовища (відсутність впли­ву променевої чи хіміотерапії, достатня кількість кисню та глюкози). Вона характеризується появою клонів, що по­вільно ростуть та є стійкими до екологіч­ного стресу (резистентність). Механізмами повільної стратегії є пригнічення апоптозу та виживання, підвищення ре­парації ДНК, аутофагія як прояв стійкості до стресу клітини, ремоделювання влас­ного мікрооточення, пригнічення актив­них форм кисню та вільних радикалів, ефективне використання поживних речо­вин за рахунок окисного фосфорилюван­ня, посилення активності АВС- транспортерів. Тобто неправильно вважа­ти, що ракова клітина постійно проліферує, оскільки існують етапи повільного та швид­кого росту пухлин, це слід враховувати при проведенні протипухлинної терапії (C. Athena Aktipis et al., 2013).

Розуміння загальних механізмів масо­вого вимирання біологічних видів може стати помічним у розробленні нових принципів терапії раку. Слід зазначи­ти, що 99,9% біологічних видів, які засе­ляли планету Земля, вимерли. Це відбу­валося у результаті фонового (постійний спонтанний процес, що призводить до поступової заміни одних видів інши­ми) та раптового масового вимирання (за всю історію Землі було 5 епізодів рап­тового вимирання живих істот). Вивчення біологічних видів, що вижили, має важ­ливе значення для науки, у тому числі онкології. Так, для біологічних видів, які вижили, характерні велика чисельність популяції, короткий період відтворення потомства, велика швидкість росту, вели­ке внутрішньовидове розмаїття, здатність до міграції, широкий ареол проживання, здатність використовувати різноманітні ресурси. Цей перелік ознак можна засто­сувати і для опису ракових клітин. Принципи раптового вимирання видів аналогічні деяким типам терапії раку. Наприклад, зменшення чисельності по­пуляції є аналогом впливу хіміотерапії, променевої терапії, хірургічного втручан­ня, винищення видів паразитами – тера­пії онколітичними вірусами, зміни кліма­ту – гіпертермії, зміни рН в пухлині, дієти, руйнування середовища – антиан­гіогенної терапії, впливу на пухлиноасоційовані фібробласти, обмеження по­живних речовин, безперервної стресової дії – метрономної терапії, вплив різних стресових факторів – комбінованого та комплексного лікування, вибіркова селективна дія – персоналізованої таргет­ної терапії. Варто зазначити, що дія біль­шості стресових факторів не була спрямо­вана на вид, який пізніше зник, а на на­вколишнє середовище. Якщо проводити аналогії з протипухлинним лікуванням, то мішенню терапії має бути не сама ра­кова клітина, а її мікрооточення.

Завдяки сучасним досягненням науки у всьому світі активно впроваджується персоналізована (індивідуальна, тейлор­на, передбачувальна, інтегральна, геном­на, фармакогеномна, агностична) меди­цина. Однак разом із новою стратегією постала низка запитань. Наприклад, чому деякі мутації ініціюють канцерогенез в од­них тканинах, а в інших – ні? Яким чином визначити онкогенні мутації у пухлинах із величезною кількістю мутацій? Чому при застосуванні певного препарату при одній і тій же мутації, але у пацієнтів з різ­ними пухлинами, ефект є різним (напри­клад анти-BRAF терапія вемурафенібом ефективна при меланомі з mBRAF, але неефективна при колоректальному раку з mBRAF)? Якому лікуванню слід віддава­ти перевагу: стандартизованому з високим рівнем доказовості чи персоналізованому з меншим рівнем доказовості, але яке по­тенційно може забезпечити кращий ре­зультат у конкретного пацієнта? Чи при­значати терапію за наявності невідомих мутацій при відсутності клінічних доказів на користь її ефективності?

Основним недоліком персоналізованої терапії раку є те, що вона поки не торка­ється проблеми токсичності. Основним критерієм, що впливає на токсичність протипухлинного препарату, є дозуван­ня. На початку лікування збільшення дози цитостатика призводить до лінійно­го підвищення ефективності терапії, од­нак надалі відбувається вихід на плато, вище якого збільшення дози не призво­дить до підвищення ефективності (рис.). Ескалація дози цитостатика асоційована зі збільшенням витрат на лікування, під­вищенням токсичності та негативним впливом на якість життя пацієнта (W. Hryniuk et al., 1998). Зниження дози цитостатика зменшує й ефективність те­рапії: зниження дози на 20% від заплано­ваної погіршує результати ад’ювантної терапії на 50%, а при отриманні дози, меншої за 65% від запланованої, рівень виживаності такий самий, як за відсут­ності ад’ювантної терапії (G. Bonadonna et al., 1995). У цій ситуації необхідний персоналізований підхід, застосування правильної дози правильних у конкрет­них ситуаціях ліків – компаундингу (з англ. compounding – сполучати, змі­шувати). Термін «компаундинг» означає створення фармацевтичного продукту з урахуванням індивідуальних особливос­тей окремого пацієнта. Компаундинг є обов’язковою складовою терапії у всіх онкологічних клініках. Основною перева­гою такого підходу для пацієнта є точність дозування ліків без підвищення вартості лікування.

Рис. Залежність між дозою цитостатика й ефективністю лікування

В Україні компаундинг представлений у центрі «Хемотека». Перевагами центру є виключення суб’єктивних та об’єктив­них причин зниження або підвищення дози цитостатика як у державних, так і в приватних онкологічних клініках. Рецепти на препарати виписуються в онлайн-режимі. Індивідуально виготов­лений препарат у готовій для введення формі доставляється в клініку. У процесі приготування розчинів відсутні будь-які ризики для медичного персоналу. Для реалізації фармацевтичного компаундин­гу необхідні фармацевтичний завод або лабораторія, асептичні бокси для приго­тування препаратів, спеціальна система контролю безпеки персоналу, обладнан­ня для високої точності дозування, кон­троль якості зберігання субстанцій і го­тових препаратів, контроль температур­ного режиму, особливі умови для тран­спортування.

Постгеномна медицина не обмежується лише персоналізованим лікуванням. Сьогодні у всьому світі впроваджується стратегія 4П, запропонована Лероєм Худом. Сучасна медицини повинна бути профілактичною, предиктивною, парти­сипативною, персоналізованою. Варто зазначити, що навіть у профілактиці раку можливе застосування персоналізованого підходу, зокрема за допомогою генетич­ного скринінгу. Наприклад, відома аме­риканська актриса Анджеліна Джолі, у якої була виявлена мутація BRCA, при­йняла рішення щодо проведення білате­ральної мастектомії з подальшим проте­зуванням молочних залоз із метою усу­нення органа-мішені та зниження ризику розвитку раку.

Однак сьогодні відомо, що гени BRCA1 та BRCA2 відповідальні лише за 20% усіх випадків спадкового раку, а за решту 80% випадків – інші гени (TP53, PTEN, STK11, CDH1, PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD51C; H.T. Lynch et al., 1990). Ці гени характеризуються різним ступенем пенетрантності, і кожен з них відповідає за розвиток спадкового раку не однієї, а різних локалізацій. Наприклад, BRCA1-синдром пов’язаний із розвитком раку молочної залози, яєч­ника, простати, підшлункової залози, BRCA2-синдром – із раком молочної та підшлункової залози, CHEK2- синдром – із раком молочної залози та га­строінтестинальним раком тощо. На по­чатку ХХ століття Альфред-Скот Вартінг виявив сім’ю, надалі називаючи її сім’єю G, у різних поколіннях якої спостерігали­ся численні випадки неполіпозного раку товстої кишки й ендометрія. Генрі Лінч продовжив спостереження за цією сім’єю, і згодом спадковий неполіпозний рак тов­стої кишки й ендометрія отримав назву синдрому Лінча.

Таким чином, генетичне тестування є однією зі складових персоналізованої онкології. Генетичне тестування необхідно проводити онкологічним пацієнтам для ви­значення ризику розвитку раку в іншому органі (яєчнику, матці, кишечнику), уточ­нення ризику можливого рецидиву, прове­дення персоналізованої терапії, а також здоровим носіям мутантного гена з метою встановлення ризику виникнення спадково­го раку, профілактики раку за наявності онкогенної мутації (спостереження, опера­тивне втручання), первинної профілактики раку у майбутніх дітей (прегестаційна та пренатальна діагностика). Значною пе­ревагою сучасного генетичного тестуван­ня є можливість використання повної панелі генів, що дозволяє за одне дослі­дження одразу виявити кілька мутацій. Генетичне тестування має низку особли­востей: результат не змінюється протягом життя, його можна проводити ще до на­родження дитини, генетичні аномалії на­явні задовго до появи клінічних симпто­мів раку, мутації є у всіх членів сім’ї, тому їх можна відслідкувати у родичів. ДНК є дуже стабільною, тому її можна дослід­жувати в збереженому матеріалі навіть після смерті людини. Генетичне тестуван­ня слід проводити тільки в рамках гене­тичного консультування.

Геномні зміни мають велике значення у розвитку раку, однак не слід виключати і зовнішні фактори, спосіб життя людини.

У постгеномну еру світ переживає науко­вий вибух. Однак перехід від фундамен­тальної науки до практичних технологій рідко є лінійним. Сьогодні доступно знач­но більше даних, ніж ми можемо знайти їм практичне застосування. Інтерпретація даних молекулярної генетики і спо­соби доведення її цінності для пацієнта та системи охорони здоров’я залишають­ся найбільш актуальними проблемами сучасної онкології.