Несмотря на то что иммунотерапия и таргетная терапия, основанная на профилировании ДНК, меняют парадигму лечения больных раком, традиционная химиотерапия (ХТ) остается основным методом лечения большинства онкологических пациентов. Химиотерапию вместе с уменьшением курения и ранней диагностикой злокачественных опухолей считают важнейшими достижениями, которые позволили снизить смертность от них на 25% по сравнению с 1990 годом.
Требования, предъявляемые к организации изготовления химиопрепаратов, на порядок выше, чем к производству других лекарственных средств. Это обусловлено необходимостью точного дозирования действующего вещества и обеспечения надежной защиты медицинских работников из-за высокой токсичности цитостатиков. Учитывая это, одним из перспективных направлений повышения эффективности и безопасности ХТ является изготовление химиопрепаратов во внешних компаундингових центрах.
Риски ХТ для медицинского персонала
Химиотерапевтические средства составляют большую часть перечня опасных препаратов, определенного Всемирной организацией здравоохранения. Хотя химиопрепараты обеспечивают терапевтическую пользу пациентам, они вызывают риски для здоровья медицинских работников. Поскольку большинство цитотоксических агентов имеют неселективный механизм действия, их побочные эффекты у пациентов онкологического профиля хорошо изучены. Спектр этих эффектов включает острые проявления, в частности раздражение кожи и слизистых оболочек, потерю волос, головную боль, и более отдаленные последствия, а именно негативное влияние на репродуктивную функцию (спонтанный аборт, тератогенность) и генотоксические эффекты вплоть до развития рака. Те же эффекты могут наблюдаться и у медицинских работников, которые готовят и вводят химиопрепараты. Конечно, дозы, назначаемые пациентам, значительно выше, однако пациенты завершают курс лечения, а медицинский персонал испытывает вредное воздействие низких доз ежедневно в течение многих лет.
В исследовании C. Clark (2010) было установлено, что медицинские работники, которые готовят химиопрепараты, испытывают вдвое большей экспозиции по сравнению с медсестрами, которые только вводят лекарственные средства. В большом популяционном исследовании, проведенном в Канаде (n = 56213; 1974-2000 гг.), Было обнаружено, что у медицинских сестер, работавших с антинеопластическими средствами меньше года, почти вдвое повышался риск развития рака молочной железы и рака прямой кишки, а у их детей в 3,5 раза возрастал риск врожденных аномалий зрения (RC de Souza и соавт., 2015). В интегративном обзоре литературы показано, что у медицинских сестер онкологических отделений экспозиция антинеопластических средств на рабочем месте ассоциируется с повреждением генетического материала, повышенным уровнем экскреции химиопрепаратов с мочой, повышением риска развития злокачественных новообразований различной локализации, врожденными аномалиями у детей и выкидышами в I триместре беременности.
Недооценены риски внутрибольничного компаундингу
Чтобы оценить ошибки, допускаемые при компаундинге цитостатиков для внутривенного введения, необходимо понимать, что происходит с таким препаратом до того, как он попадает к пациенту. В целом этот процесс включает до 30 этапов, начиная с выписки рецепта. В лучшем случае рецепт направляют в компаундинговый центр больницы, но обычно приготовление препарата происходит в кабинете ХТ или непосредственно у постели пациента. Учитывая большую нагрузку на средний медицинский персонал даже самый добросовестный работник не защищен от человеческой ошибки. Результаты исследований свидетельствуют, что при традиционном ручном компаундинге средняя частота ошибок составляет 9%.
Одним из критических этапов приготовления препарата является отмеривания «на глаз» дозы действующего вещества путем набора жидкости в шприц до определенной отметки. Эта техника для некоторых лекарств может подходить, однако если речь идет о химиопрепаратах, то даже относительно небольшая неточность может привести к серьезным последствиям.
Вероятность ошибок при вводе химиопрепаратов повышают следующие факторы:
- сложные схемы ХТ с одновременным или последовательным введением нескольких препаратов,
- назначение сопроводительной терапии (антиэметических препаратов, колониестимулирующих факторов и др.)
- сложный расчет дозы (на 1 кг массы тела на 1 м2 площади поверхности тела, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»);
- использование в схемах ХТ аббревиатур по международным и торговым наименованиям (например, CHOP: (C)yclophosphamide, Adriamycin (H)ydroxydoxorubicin, Vincristine (O)ncovine, (P)rednisone).
В шведском исследовании было установлено, что чаще всего случаются ошибки во время приготовления и назначения таких цитотоксических препаратов, как фторурацил, карбоплатин, цитарабин и доксорубицин (A. Fyhr, 2012). Тяжелые последствия для пациентов в случае ошибочного назначения вызвали препараты платины (смерть, потеря слуха, иммуносупрессия, инфекции). Частым типом ошибки было введение слишком высокой дозы препарата (42%) и применения другого лекарственного средства (30% винкристин ↔ винбластин, доцетаксел ↔ паклитаксел, цитарабин ↔ ифосфамид, карбоплатин ↔ цисплатин). В частности, исследователи привели такие примеры ошибок:
- медсестра перепутала общую курсовую дозу этопозида с суточной (вместо 110 мг 3 р/день 3 дня препарат вводили в дозе 330 мг 3 р/день в течение 3 дней). По подозрению, что доза высокая, на 3-й день лечение прекратили. У пациента развилась тяжелая анемия, период госпитализации был продлен на 2 недели;
- из-за нарушения слуха пациента перевели с цисплатина на карбоплатин (800 мг). Карбоплатин необходимо ввести только 1 раз, однако его ошибочно вводили в течение 5 дней (обычная продолжительность введения цисплатина). Из-за побочных эффектов госпитализацию продлили на 1 неделю;
- назначение «цисплатин 0,5 мг, 190 мг, 380 мл, разбавить в 2 × 1000 мл NaCl 9 мг/мл» медсестра поняла как применение дозы 380 мг (то есть было введено двойную дозу). Ошибку обнаружил главный фармацевт больницы вечером того же дня. Пациент полностью потерял слух;
- медсестра во время приготовления препарата вместо 2,0 мг винкристина использовала 20 мг. Ошибка была обнаружена вечером того же дня следующей сменой. Пациент получил тяжелое поражение нервной системы, некоторое время находился на искусственной вентиляции легких и умер через 7 мес.
Ключевые преимущества внешнего компаундинга парентеральных цитотоксических препаратов
Преимущества для пациента:
- Повышенные безопасность и эффективность лечения
- Более доступная цена на курс лечения (экономия 30-50% средств)
- Удобная логистика (заказ всех препаратов в одной «корзине», гарантия обеспечения условий транспортировки)
- Исключение риска отсутствия необходимых препаратов перед началом курса
- Отсутствие вероятности фальсификации
Преимущества для медицинского персонала / медицинского учреждения / службы здравоохранения:
- Высокая точность дозирования действующих веществ в соответствии с массой или площадью поверхности тела пациента
- Уменьшение вероятности ошибки благодаря double-check (двойной проверке)
- Стандартизация маркировки готовых препаратов
- Минимизация рисков для медицинского персонала
- Экономия времени медицинского персонала
- Уменьшение загрязнения окружающей среды
- Мощный экономический эффект
Компаундинговые центры – новая эра более безопасной и эффективной ХТ
В течение последних десятилетий внешние, или аутсорсинговые, компаундинговые центры стали незаменимыми партнерами большинства онкологических клиник в развитых странах мира. В США вводить этот подход начали в 1980-х годах, когда стало понятно, что внутри больницы невозможно осуществлять надлежащий контроль компаундинговой среды. С тех пор регуляторные органы постоянно повышали стандарты с целью обезопасить пациентов от рисков. В 2004 г. в Фармакопею США добавлено главу 797, в которой помещены первые установки для компаундинга стерильных препаратов, обязательные для исполнения. В 2008 г. эту главу было обновлено в разделах контроля качества, рисков для окружающей среды, обеспечения стерильности, стабильности и соблюдения сроков годности. Соблюдение требований главы 797 даже для крупных онкологических клиник является очень сложной задачей, поскольку предопределяет значительные расходы на оборудование, содержание помещений, периодические аудиты и т.д., поэтому внедрение этого документа стало мощным толчком для перехода на внешний компаундинг. По состоянию на 2013 г. его использовали 72-92% клиник США.
В Канаде первый компаундинговый центр открыла компания Baxter в 1986 году. Сегодня услугами подобных центров пользуются онкологические клиники всех провинций страны.
Британская национальная служба здравоохранения (NHS) отмечает, что переход на внешний компаундинг химиопрепаратов вместо приобретения партий отдельных препаратов является очень эффективным в экономическом плане и позволяет наполовину уменьшить загрязнение окружающей среды. По состоянию на 2016 г. внешний компаундинг химиопрепаратов применяют почти 90% трастов NHS.
Современный химиотерапевтический компаундинговый центр – это высокотехнологичная лаборатория, оснащенная точным оборудованием и аппаратными средствами последнего поколения в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (GMP). Комплекс оборудования обеспечивает входной контроль субстанций, определения стабильности свойств компонентов, бактериологический контроль, выявление степени взаимодействия материалов, контроль загрязнения (уровня загрязнения среды) и активности действующих веществ (показателя, определяющего врачебную эффективность средства). Особое внимание в процессе компаундинга уделяют соблюдению температурного режима.
В компаундинговом центре препараты изготавливают в условиях абсолютной микробиологической стерильности. Каждый изготовленный по индивидуальному рецепту препарат проходит молекулярную идентификацию и количественный анализ. Важно, что препарат изготавливается непосредственно перед проведением курса химиотерапии и сохраняется в асептической боксе лаборатории со строгим соблюдением температурного режима. Аналогичный температурный режим соблюдается также при транспортировке препаратов в лечебно-профилактические учреждения; для этого применяют изотермические боксы с фиксацией колебаний температуры.
Наиболее передовые компаундинговые центры предоставляют весь спектр онкофармацевтических продуктов и услуг (персонализированный подбор, индивидуальное приготовления противоопухолевых препаратов с широкого ассортимента действующих веществ), а также, кроме изготовления лекарств, проводят научно-практические исследования: разработка и изучение эффективности новых субстанций (компонентов для изготовления персонализированных препаратов), создание и развитие перспективных направлений в борьбе с онкологическими заболеваниями.
Внешний компаундинг парентеральных цитотоксических препаратов имеет много преимуществ для пациентов и медицинских учреждений, однако важным является возможность соблюдения персонализированного подхода – приготовление лекарственных средств в соответствии с индивидуальными особенностями человека (основные и сопутствующие заболевания, масса тела, рост и т.д.), что позволяет получить максимальный эффект от применения химиотерапевтического препарата и минимизировать риск развития тяжелых побочных реакций.