Высокодозная метотрексатсодержащая противоопухолевая химиотерапия

Резюме. Обзор литературы посвящен применению высоких доз метотрексата в онкологии. Приведен краткий исторический очерк применения метотрексата для лечения злокачественных новообразований, рассмотрены основные механизмы его цитостатического действия на опухолевые клетки, механизмы развития резистентности к метотрексату, основные показания к применению высоких доз метотрексата и основные побочные эффекты его применения. Более подробно рассмотрены результаты применения высоких доз метотрексата в лечении больных остеогенной саркомой, неходжкинские лимфомы, которые преимущественно локализованы в центральной нервной системе, и острый лимфобластный лейкоз.

История применения метотрексата тесно связана с клиническими наблюдениями R.W. Heinle и A.D. Welch в середине прошлого века. Авторы описали факт, что уменьшение концентрации фолиевой кислоты и ее физиологических производных в диете пациентов вызвало некоторое снижение количества лейкозных клеток в их крови.

Данное наблюдение привело к возникновению идеи синтезировать аналоги фолиевой кислоты с небольшими химическими изменениями, которые могли бы имитировать метаболит по строению, но не функцией. Подобные лекарства получили название антиметаболитов; благодаря химическом сходстве с метаболитами они вытесняют их на разных этапах биохимических реакций и в то же время блокируют окончания этих реакций. Первый препарат этой группы, аминоптерин, был исследован в 1948 году S. Farber et al. и дал невиданный ранее результат: у детей с острым лимфобластным лейкозом удалось добиться кратковременных ремиссий [1, 2].

В 1956 г. Goldin показал, что другой аналог фолиевой кислоты – метотрексат – имеет лучший терапевтический индекс по сравнению с аминоптерином, что в дальнейшем привело к замещению в клинической практике аминоптерина метотрексатом [1].

Позже, в 1951 году, Джейн Райт показала, что метотрексат может давать ремиссии и у пациенток с раком молочной железы, что послужило толчком к применению препарата и при других формах злокачественных новообразований.

В 1961 г. R. Hertz et al. опубликовали отчет об успешном пятилетнем опыте применения этого препарата в лечении хорионкарциномы [1, 2].

В 1965 г. E. Frei et al. показали, что противоопухолевая активность метотрексата значительно повышается в комбинации с другими химиопрепаратами. Позже было описано, что сочетание краниального облучения и интратекального введения метотрексата снижало риск рецидива лимфобластного лейкоза в первые два года после лечения и увеличивало общую продолжительность ремиссии. Одним из последних значимых событий в истории метотрексата была серия наблюдений относительно того, что фолиевая и фолиновая (лейковорин) кислоты снижают токсичность метотрексата, при этом не уменьшая полностью его противоопухолевого эффекта при правильно подобранных дозах [1].

В настоящее время применяются 23 антиметаболита: гидроксимочевина, капецитабин, метотрексат, пеметрексед, пралатрексат, тегафур, флударабин, фторурацил, цитарабин и др. И они остаются важной группой препаратов для лечения злокачественных новообразований.

По структуре метотрексат напоминает фолиевую (птероилглутаминовую) кислоту, которая состоит из птеридинових групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глутаминовой кислоты. Метотрексат отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Механизм действия. Поступления метотрексата в клетки опосредуется несколькими транспортными системами, к которым относятся восстановленные переносчики фолатов и специфические мембранные транспортные белки, которые рассматриваются как фолатные рецепторы. Учитывая то, что фолат является поставщиком необходимых кофакторов для целого ряда реакций клеточного синтеза, конкуренция метотрексата с ними за транспорт внутрь клетки является еще одним проявлением ингибирующего эффекта, который оказывает этот препарат на синтез ДНК. Кроме того, стоит отметить, что при высоких внеклеточных концентрациях метотрексата начинает играть весьма заметную роль его пассивная диффузия внутрь клетки через цитоплазматическую мембрану. Другим фактором, влияющим на транспорт фолатов и антифолатов, является уровень клеточной пролиферации. Клетки быстро делятся, имеют повышенный уровень транспорта метотрексата внутрь клетки и сниженное его вывода по сравнению с клетками, которые пролиферируются медленнее [1-4].

Транспорт метотрексата из клеток является предметом интенсивных исследований, но на данный момент считается, что в этом процессе участвуют белки-насосы множественной лекарственной резистентности и Р-гликопротеин. В экспериментах было показано, что торможение экспрессии Р-гликопротеина клетками гепатомы повышало чувствительность этой клеточной линии к метотрексату за счет снижения вывода химиопрепарата. В свою очередь, трансфекция с последующей экспрессией насосов множественной лекарственной резистентности клеток саркомы в несколько десятков раз снижала чувствительность этой клеточной линии к метотрексату, что свидетельствует в пользу активного участия этого белка в выводе цитостатика из клетки [1-4].

Кроме того, установлено, что в клетках под влиянием фермента фолилполиглутаматсинтетазы метотрексат и физиологические фолаты подвергаются полиглутамации. Полиглутаминовые формы метотрексата труднее выводятся из клетки и имеют гораздо более высокий ингибирующий эффект в отношении ферментов-мишеней. Интенсивность полиглутамации зависит от скорости клеточной пролиферации, и ее уровень выше в клетках, которые быстро делятся. Одним из возможных объяснений повышенного ингибирующего эффекта метотрексата на рост опухолевой популяции по сравнению с клетками, которые нормально делятся, является более высокий уровень полиглутамации в злокачественных клетках. Было показано, что нормальные миелоидные прогениторы синтезируют меньшее количество полиглутаминовых форм этого препарата по сравнению с лейкемическими клетками [1-4].

Одной из главных мишеней метотрексата является дегидрофолатредуктаза – ключевой фермент внутриклеточного фолатного обмена. Метотрексат даже в свободной форме является ингибитором этого фермента, однако его полиглутаминовые формы служат еще более сильными ингибиторами. Афинность метотрексата в дегидрофолатредуктазы примерно в 10 000 раз выше, чем физиологических фолатов. Функцией этого фермента является синтез и поддержание внутриклеточного пула тетрагидрофолата – активных форм физиологических фолатов, связанных с синтезом и репарацией ДНК. Ингибирование метотрексатом дегидрофолатредуктазы ведет к блокированию синтеза тетрагидрофолата и накоплению неактивных дегидрофолатов с последующим снижением интенсивности реакций синтеза, зависимых от кофакторов-фолатов. Кроме истощения пула тетрафолатов полиглутаминовые формы метотрексата ингибируют рибонуклеотидтрансформилазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотидтрансформилазу и тимидилатсинтетазу, которые катализируют реакции, необходимые для синтеза и репарации ДНК [1, 4].

Итак, эффект метотрексата на внутриклеточный метаболизм является мультифакторным и включает несколько процессов, которые обусловливают его конечное антипролиферативное действие:

• конкуренция с физиологическими фолатами за транспорт внутрь клетки и внутриклеточную полиглутамацию;
• прямое ингибирование дегидрофолатредуктазы с последующим истощением внутриклеточного пула тетрагидрофолата;
• ингибирование тимидилатсинтетазы, глицинамидрибонуклеотид-трансформилазы и 5-аминоимидазол-4
• карбоксамидорибонуклеотид-трансамилазы полиглутаминовыми формами метотрексата и, как следствие,
• угнетение синтеза предшественников ДНК [1, 3, 4].

В результате ингибирования предшественников ДНК усложняются процессы ее репликации и репарации. Это замедляет пролиферацию клеток и вызывает их апоптоз.

Устойчивость к метотрексату может развиваться достаточно быстро и стать основной причиной неэффективности проводимой терапии. Механизмы первичной и вторичной устойчивости к препарату могут включать несколько возможных метаболических и генетических изменений в опухолевых клетках [1]:

• нарушения в трансмембранном транспорте (пониженный транспорт внутрь клетки или повышенный наружу);
• нарушения в полиглутамации метотрексата (пониженный внутриклеточный уровень фолилполиглутаматсинтетазы или повышенный уровень y-глутаматгидролазы);
• повышенная продукция ферментов-мишеней метотрексата;
• мутации или полиморфизм генов, кодирующих ферменты-мишени;
• мутации других генов, которые могут приводить к снижению активности метотрексата.

В зависимости от применяемой в лечении дозы метотрексата выделяют [2, 3]:

• высокие дозы метотрексата ≥ 500 мг/м2;
• промежуточные дозы от 50 до 500 мг/м2;
• низкие дозы <50 мг/м2.

Основными показаниями к высокодозной терапии метотрексатом считаются: неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе; острый лимфобластный лейкоз, профилактика и лечение лейкозного менингита; остеосаркома [2].

Побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения высокодозным метотрексатом, связанные с удлинением темпов элиминации препарата, что, в свою очередь, приводит к повреждению почек, слизистых оболочек, острой и подострой нейро- и миелотоксичности, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальных нарушений. В литературе описаны случаи IV степени токсичности, частота которых может достигать 10%, и V степени токсичности – до 6%. Причинно-следственные связи в случаях задержки элиминации метотрексата отмечены с такими факторами, как пол, возраст, количество предыдущих курсов химиотерапии, наличие вневенного скопления жидкости (плеврит, асцит, гидроцефалия); дегидратацией; предшествующими нарушениями функции печени; фармакогенетических факторами (например, гипергомоцистеинемией с относительным или абсолютным дефицитом фолатов), полиморфизмом гена SLCOB1 (кодирует белок-переносчик органических анионов, осуществляет трансмембранный транспорт многих лекарственных средств, в том числе метотрексата) нефропатией, снижением уровня рН мочи в период введения метотрексата; комбинированным применением с препаратами, конкурирующими за канальцевую секрецию почек, и множеством других факторов [2, 5]. Для элиминации метотрексата из кровеносного русла используют лейковорин Di-5 формилтетрагидрофолиевую кислоту – стабильную форму восстановленного фолата (кальция фолинат), который позволяет восстановить нарушенный биосинтез РНК, ДНК, белков после введения метотрексата. Его назначение минимизирует миелотоксичности и проявления мукозита, однако не влияет на почечную токсичность. Для немедленной элиминации метотрексата используют глюкарпидазу/вораксазу, рекомбинантную карбоксипептидазу G2-энзиму.

Одна инфузия препарата немедленно элиминирует метотрексат из кровеносного русла путем гидролиза его в неактивный метаболит глутамата 4-дезокси-4-аминоN10-метилптероидной кислоты [35].

К основным противопоказаниям к применению высоких доз препарата относят повышенную чувствительность к метотрексату и/или другому компоненту препарата, почечную недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин), иммунодефицитные состояния.

Остеогенная саркома. Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета, занимая по частоте первое место среди злокачественных опухолей костей у детей, и отличается агрессивным течением в связи с быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в легкие и кости. Первый пик заболеваемости отмечается в подростковом возрасте, главным образом в возрасте пубертатного ростового скачка. Крайне редко эта опухоль диагностируется у детей младше 5 лет, и в этом возрасте она имеет более агрессивное течение. Второй пик заболеваемости наблюдается у пациентов старше 65 лет.

До 70-х годов прошлого века хирургический метод был основным в лечении остеосарком. Однако, несмотря на применение хирургического метода лечения или проведения лучевой терапии, прогноз оставался неудовлетворительным. Более 80% больных с клинически локализованной формой заболевания погибали в течение ближайших двух лет от прогрессирования заболевания. Было высказано предположение, которое впоследствии было подтверждено, что субклиническая метастатическая болезнь присутствовала во время диагностики у большинства пациентов и химиотерапия может быть успешно применена на начальных этапах опухолевого процесса. Сначала применялась адъювантная химиотерапия, которая позволяла повысить пятилетнюю выживаемость с 20 до 40-60%.

Концепция индукционной химиотерапии возникла позже в связи с расширением возможностей эндопротезирования. Она рассматривалась как возможность определения индивидуальной чувствительности опухоли к препаратам, которые вводятся, и последующей коррекцией послеоперационного лечения; а также была основным определяющим фактором клинического результата для большинства гистологических подтипов.

Показатели результатов лечения в мире остаются примерно на одном уровне. У пациентов с локализованным вариантом остеосаркомы 5-летняя общая выживаемость не превышает 75%, 5-летняя безрецидивная выживаемость – 62%. У пациентов с первичным метастатическим вариантом остеосаркомы результаты лечения гораздо хуже, несмотря на попытки применения высоких доз препаратов, включая высокодозную химиотерапию с трансплантацией автологических гемопоэтических стволовых клеток. При этом 5-летняя общая выживаемость в среднем не превышает 35%. 5-летняя безрецидивная выживаемость – 25% [13].

Разработка адъювантной химиотерапии была в основном эмпирической, причем большинство схем включали доксорубицин и цисплатин с высокими дозами метотрексата или без него (от 6 до 12 г/м2 с добавлением лейковорина). Многие исследователи связывают прогресс в лечении больных с остеогенной саркомой с применением высокодозной химиотерапии, а именно высоких доз метотрексата, что, по их мнению, и позволило повысить 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Считается, что метотрексат в дозе 12-15 г/м2 является препаратом первой линии в протоколах лечения больных с остеогенной саркомой, однако ряд клиник рекомендуют дозу метотрексата адаптировать с учетом возраста: дети от 5 до 9 лет – 18 г/м2, от 10 до 15 лет – 15 г/м2, лица старше 15 лет – 12 г/м2 [7]. В целом считается, что эффективность высоких доз этого препарата в 1,7-2 раза выше, чем препаратов платины и антрациклиновых антибиотиков. Эффективность этого препарата в монорежиме составляет около 50%, в то время как эффективность доксорубицина (90 г/м2) и цисплатина (120-150 г/м2) в монорежиме составляет около 30 и 20% соответственно [7].

Однако не все исследователи разделяют эту точку зрения. В работе E.C. Van Dalen с соавт. (2011) изучены данные Cochrane Library, Medline (1966-2011) и EMBASE (1980-2011). Авторы нашли только одно рандомизированное исследование, где отмечалась эффективность высокодозного метотрексата. В данном исследовании была малое количество больных (30 детей) и различия между группами оказались статистически недостоверными. E.C. Van Dalen с соавт. (2011) пришли к выводу, что в настоящее время терапия с применением только одного высокодозного метотрексата является неадекватной, но для дальнейшей оценки его эффективности нужны дополнительные рандомизированные исследования [14].

В связи с этим наибольший интерес представляют схемы, в которых центральное место занимает высокодозный метотрексат при его сочетании с адриамицином и схемой ВСD (блеомицин, циклофосфамид, дактиномицин). Данный режим был разработан G. Rosen et al. и назван Т-10. Авторы проанализировали результаты лечения 57 пациентов с первичной остеогенной саркомой конечностей, в которых применяли данный протокол лечения в течение 4-16 недель до операции. Гистологическое исследование резецованой первичной опухоли определяло эффективность предоперационной химиотерапии и выбор послеоперационного лечения. Пациенты, у которых наблюдался благоприятный эффект полихимиотерапии (ПХТ) на первичную опухоль – 22 (38,5%), продолжали тот же протокол лечения в послеоперационном периоде. Пациентам, у которых не было получено хороший эффект на фоне проводимой терапии – 35 (61,4%), высокодозный метотрексат был исключен из послеоперационной терапии и заменен на цисплатин в дозе 120 мг/м2 в сочетании с адриамицином и комбинацией ВСD. Анализируя результаты лечения, авторы отмечают, что данный протокол лечения позволяет получить выраженные гистологические ответы на проводимое лечение в 40% наблюдений, индивидуализировать химиотерапевтическую стратегию у пациентов в послеоперационном периоде, а также повысить безрецидивную выживаемость пациентов. Так, по данным G. Rosen et al., в 53 из 57 пациентов (93%) не отмечено признаков продолжения заболевания в течение 6-35 месяцев (в среднем 20 месяцев). Следует отметить, что данный протокол лечения продемонстрировал самый высокий на то время уровень безрецидивной выживаемости пациентов с остеогенной саркомой [23].

Неудачные попытки воспроизвести результаты G. Rosen et al. привели к возникновению сомнений в эффективности терапии высокими дозами метотрексата. Сообщалось, что в протоколах, аналогичных Т-10, частота выраженных гистологических ответов не превышала 17-33%, а выживаемость без прогрессирования опухолевого роста составляла 50-60%.

Так, исследование эффективности протокола Т-10, проведенное Scandinavian Sarcoma Group, включало 97 пациентов с локализованной остеосаркомой конечностей. Химиотерапия в соответствии с протоколом включала 4 курса высокодозного метотрексата, вводимого неоадъювантно с недельным интервалом. Доза метотрексата 8 г/м2 использовалась для пациентов старше 8 лет и 12 г/м2 – для молодых пациентов. В адъювантном режиме у пациентов с III и IV степенью лечебного патоморфоза длительная терапия высокодозным метотрексатом в комбинации с доксорубицином и комбинацией ВСD. При I и II степени лечебного патоморфоза в адъювантном режиме использовались цисплатин, адриамицин и ВСD. Результаты патогистологического исследования показали, что в 17% пациентов были достигнуты III и IV степени лечебного патоморфоза, в 62% – II степень, и у 21% пациентов была достигнута только I степень лечебного патоморфоза. Исследователи отметили, что степень лечебного патоморфоза коррелировала с уровнем препарата в плазме крови пациентов и показателями общей и безрецидивной выживаемости. В целом 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость для всей группы пациентов составила 63 и 53% соответственно. В группе пациентов с подобными ответами на проводимое лечение наблюдалась тенденция к лучшим показателям выживаемости у пациентов с более высокими уровнями в плазме крови, что указывало на необходимость индивидуальной корректировки доз метотрексата в соответствии с уровнями почечной экскреции. Авторы выразили сожаление, что, несмотря на полное соответствие протокола Т-10, им не удалось достичь результатов Rosen et al.

Критический анализ работ Д. Розена послужил фундаментом для разработки новых, более интенсивных режимов химиотерапии.

В середине 1990-х годов был разработан протокол Т-20 (высокодозный метотрексат 12-15 г/м2, доксорубицин – 75 мг/м2, цисплатин – 120 мг/м2, высокие дозы ифосфамида – 18 г/м2), который позволил получить полный некроз опухоли в 74% пациентов. Эффективность данных схем химиотерапии исследовала кооперированная итальянско-скандинавская группа, но результаты предварительного и итогового анализа оказались значительно ниже ожидаемых. Это исследование также показало, что повышение дозы ифосфамида с 8 до 15 г/м2 не усиливало локального ответа и не улучшало выживаемость пациентов [7].

M.C. Le Deley с соавт. представили результаты рандомизированного исследования SFOP OS94, которое включало в себя сочетание высоких доз метотрексата с адриамицином и комбинацией ифосфамид + этопозид, которое проводилось с 1994 по 2001 г. В исследование были включены 239 пациентов (120 – в группу А, 119 – группу В). Неоадъювантная терапия включала 7 курсов высокодозного метотрексата и 2 курса монотерапии адриамицином (в курсовой дозе 70 мг/м2) в группе А и 7 курсов высокодозного метотрексата и 2 курса ифосфамид + этопозид (ифосфамид 12 г/м2, этопозид 300 мг/м2) в группе В. В адъювантном режиме предусматривалось изменение протоколов химиотерапии при плохом гистологическом ответе на лечение. В группе А применялся ифосфамид + этопозид, а в группе В адриамицин + цисплатин. Хороший гистологический ответ на проведенное неоадъювантное лечение был достигнут в 43% пациентов группы А и 64% пациентов группы В. 5-летняя общая выживаемость в группе А составила 75%, в группе В – 76%, 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе А – 58%, в группе В – 66%. 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе А у пациентов с хорошим гистологическим ответом – 82%, с плохим гистологическим ответом – 49%, в группе В – 77 и 60% соответственно. Таким образом, применение высокодозного метотрексата, ифосфамида, этопозида в неоадъювантной химиотерапии привело к статистически достоверному увеличению частоты достижения хорошего гистологического ответа на проводимую терапию, но не коррелировало с увеличением общей и безрецидивной выживаемости [22].

Продолжая исследовать эффективность применения ифосфамида, Ferrari и соавт. сравнили эффективность двух схем ПХТ, которые включали высокодозный метотрексат, цисплатин и доксорубицин с ифосфамидом и без него у пациентов с неметастатической остеогенной саркомой. Пациенты в возрасте ≤ 40 лет получали схемы с одинаковыми кумулятивными дозами препаратов (доксорубицин 420 мг/м2, метотрексат 120 г/м2, цисплатин 600 мг/м2, ифосфамид 30 г/м2), но разной продолжительностью лечения (44 недели в группе А и 34 недели в группе В). Ифосфамид вводили в послеоперационном периоде, когда патогистологический ответ на метотрексат + цисплатин + доксорубицин был плохой (группа А), или назначали его в начальной фазе химиотерапии метотрексат + цисплатин + доксорубицин (группа В). С апреля 2001 года по декабрь 2006 года в исследование было включено 246 пациентов. 230 пациентов (94%) перенесли органосохраняющие операции (группа А – 92%; группа В – 96%; Р = 0,5). Некроз, вызванный химиотерапией, > 90% наблюдался у 48% пациентов группы А и 42% пациентов группы В (Р = 0,3). Четыре пациента умерли от токсичности, связанной с лечением (группа А: n = 1; группа В: n = 3). Значительно более высокая частота гематологической токсичности была зарегистрирована в группе В. При среднем сроке наблюдения 66 месяцев (диапазон от 1 до 104 месяцев) 5-летняя общая выживаемость и безрецидивная выживаемость существенно не различалась в обеих группах. Общая выживаемость составила 73% (от 65 до 81%) в группе А и 74% (от 66 до 82%) в группе В. Безрецидивная выживаемость составила 64% (от 56 до 73%) в группе А и 55% (от 46 до 64%) в группе В. Таким образом, авторы сделали вывод, что добавление ифосфамида в неоадъювантный режим к метотрексату, доксорубицину и цисплатину не улучшает результаты лечения, но увеличивает его токсичность, а следовательно, может рассматриваться только как опция в адъювантном режиме у пациентов с плохим гистологическим ответом на проводимую неоадъювантную ПХТ [11].

Сочетание схемы химиотерапии (метотрексат + доксорубицин + цисплатин) с тремя курсами ифосфамида (10 г/м2) в комбинации с этопозидом (360 мг/м2) позволило увеличить безрецидивную выживаемость, с учетом морфологического ответа, на 14% [12]. Было установлено, что степень патоморфоза опухоли достоверно коррелирует с исходом заболевания – 5- и 10-летней выживаемостью. При I степени лечебного патоморфоза эти сроки наблюдения прожили 62 ± 8% и 54 ± 10% больных соответственно, при II степени – 71 ± 5% и 66 ± 5%, при III степени – 91 ± 4% и 91 ± 4% и при IV степени – 96 ± 4% и 92 ± 5% [13].

Что касается выбора схем адъювантной химиотерапии, то считается, что если на фоне лечения был достигнут III-IV степень патоморфоза, то в послеоперационном периоде химиотерапию следует проводить в том же режиме, что и перед операцией. В случаях достижения I-II степени лечебного патоморфоза на фоне неоадъювантного лечения поиск альтернативных курсов химиотерапии продолжается.

В адъювантном режиме в большинстве публикаций показана эффективность схем химиотерапии, содержащих высокодозный метотрексат. Результаты лечения достигаются в 60-70% пациентов с локализованными формами опухолей, но основной проблемой остается его токсичность [25].

Европейско-американский протокол EURAMOS-1 предусматривает адъювантную цитостатическую терапию альтернирующими курсами MAP (метотрексат, доксорубицин, цисплатин) и MAP-IE (этопозид, ифосфамид). В рамках протокола пациенты рандомизированы по линиям терапии МАР (метотрексат 12 г/м2, адриамицин 75 мг/м2, цисплатин 120 мг/м2) и MAP-IE (ифосфамид 14 г/м2, этопозид 500 мг/м2). По данным N.M. Marina с соавт., статистически достоверных различий в результатах лечения между режимами MAP и MAP-IE не получено, а 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 60 и 57% соответственно [21].

Эффективность высокодозного метотрексата в сочетании с доксорубицином и цисплатином была продемонстрирована А.Г. Дедковым и соавт. в Национальном институте рака в Украине у 27 пациентов с неметастатической остеогенной саркомой (стадия II Б), средний возраст пациентов – 19,7 лет. Лечение включало последовательное применение 3 курсов неоадъювантной химиотерапии с интервалом 3 недели с использованием препаратов: метотрексата – в дозе 12 г/м2, цисплатина – 120 мг/м2 (внутриартериально), доксорубицина – 75 мг/м2, затем хирургическое лечение и последующую адъювантную цитостатическую терапию. В адъювантном режиме проводилось чередование метотрексата в той же дозировке с последующим – через 2 недели – цисплатином в курсовой дозе 150 мг/м2 и доксорубицином, который вводится через 21 день после цисплатина в дозе 90 мг/м2. Циклы повторялись через каждые 3 недели в течение 36 недель. Контрольную группу составили 42 пациента с остеогенной саркомой, которые получали лечение в том же отделении с 1990 по 1998 г. (исторический контроль). В схеме лечения использовали: метотрексат в дозе 125 мг/м2, цисплатин и препараты антрациклиновой группы в вышеуказанных дозах и с такими же путями введения, а также хирургическое лечение [15].

По результатам лечения у 73,9% пациентов было отмечено снижение интенсивности болевого синдрома уже сразу после первого курса метотрексата, что расценивалось как положительный клинический ответ. У 91,3% пациентов отмечено объективное уменьшение размеров опухоли после первого курса химиотерапии. По результатам патогистологического исследования в 81,5% пациентов достигнута III-IV степень лечебного патоморфоза. 5-летняя общая выживаемость составила 70,4 ± 8,8%, а безрецидивная – 59,2 ± 9,4%. В контрольной группе эти же показатели составляли 40,5 ± 7,4% и 35,7 ± 7,4% соответственно. Показатели демонстрировали достоверное повышение выживаемости пациентов по сравнению с контрольной группой [15].

Применение при остеосаркоме высокодозной цитостатической терапии с автологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) демонстрирует хорошие непосредственные результаты этого метода, однако отмечается высокая токсичность лечения и низкие отдаленные результаты. Так, в исследовании J.W. Lee с соавт., проведенном в Корее, лечение получал 41 пациент с остеосаркомой конечностей. Средний возраст пациентов составил 11,5 лет. В 22% больных были метастазы в легких, в 5% – в кости. Все пациенты получали химиотерапию препаратами цисплатин, доксорубицин, метотрексат. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 72,6 и 55,9% соответственно. Но при этом 17 (41,5%) больных имели признаки прогрессирования заболевания при прохождении лечения или рецидив заболевания после окончания лечения. 4 из этих пациентов была проведена высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК, в результате которой 3 остались живы и находились в полной ремиссии (двое – более 2,5 года) [9].

Следует отметить, что роль высокодозного метотрексата была поставлена ​​под сомнение у пациентов старше 40 лет, поскольку они имеют худший прогноз, чем дети. Так, 5-летние показатели выживаемости у пациентов в возрастной группе от 0 до 24 составляют 62%, в возрастной группе 25-59 лет – 59%, в возрастной группе 60-85 лет – 24%. Оптимальный режим химиотерапии для двух последних возрастных категорий не установлен, но рекомендуется применение доксорубицина и цисплатина (доксорубицин 25 мг/м2, дни 1-3, цисплатин 100 мг/м2, день 1, каждые 3 недели, 6 циклов) [8].

Исследование N.M. Vailati et al. было посвящено сравнительному анализу применения двух режимов неоадъювантной цитостатической терапии: доксорубицина и цисплатина в старшей возрастной категории пациентов (1-я группа из 16 пациентов со средним возрастом 35,0 ± 12,1 лет) и комбинации цисплатина, доксорубицина и высокодозного метотрексата в более молодой возрастной группе пациентов (2-я группа из 10 пациентов со средним возрастом 18,9 ± 2,1 года). Авторы оценивали токсичность проводимого лечения, а также общую и безрецидивную выживаемость. Исследование показало, что в группе 2 было диагностировано больше случаев тромбоцитопении 3-4 степени (0 против 50%) и мукозитов (0 против 40%), тогда как в 1-й группе чаще диагностировалась нейтропения 3-4-й степени (43,7 против 40%). В группе 2 наблюдались два случая токсичности 5-й степени после первого цикла лечения. Безрецидивная выживаемость (4,38 ± 0,61 года против 2,3 ± 0,54 года; Р = 0,228) и общая выживаемость (4,70 ± 0,56 года против 2,52 ± 0,57 года; Р = 0,107) статистически ни различались, но продемонстрировали тенденцию к лучшим результатам в группе 1. 4-летняя выживаемость составила 65,6 и 32,8% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. Авторы пришли к выводу, что применение высоких доз метотрексата коррелировало с более тяжелой и летальной токсичностью лечения и существенно не влияло на его эффективность [24].

Следовательно, возможность применения высоких доз метотрексата в возрастной категории больных остается нерешенной в связи с выраженной токсичностью лечения, но, тем не менее, метотрексатсодержащие режимы могут быть разумным стандартом при условии, что пациенты смогут перенести предложенное лечение. В этом случае вариантом терапии может быть пятинедельный цикл цисплатина (100 мг/м2 в 1-й день) и доксорубицина (25 мг/м2, 1-3-й день), а затем две недельные дозы метотрексата (от 6 до 12 г/м2 с добавлением лейковорина), вводимых в неоадъювантном режиме, и три – в адъювантном режиме. Следует отметить, что у пациентов старше 60 лет может потребоваться снижение дозы препаратов, вводимых под тщательным мониторингом функции почек, для предотвращения необратимой почечной недостаточности [8].

Bin Zhang et al. провели сравнительный анализ эффективности и безопасности применения комбинации высоких доз метотрексата, доксорубицина, цисплатина и ифосфамида при лечении остеосаркомы на основе данных PubMed, Cochrane Library и Embase. Авторы провели поиск и анализ всех исследований, опубликованных с момента создания этих баз данных и по 13 июля 2019 года, с использованием программного обеспечения R 3.3.2 и STATA 41.0 [24].

Результаты метаанализа убедительно показали, что схема MАРI (метотрексат + адриамицин + цисплатин + ифосфамид) показала свое превосходство среди всех химиотерапевтических режимов в лечении остеосаркомы и по эффективности, и по безопасности, за ней по значимости идет схема МАР (метотрексат + адриамицин + цисплатин), схема АР (адриамицин + цисплатин) была признана наименее эффективной, но наиболее безопасной в лечении данного заболевания. Итак, схема МАССЕ была рекомендована авторами как наиболее оптимальный выбор в лечении остеосаркомы [24].

Первичная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома центральной нервной системы (ДВККЛ ЦНС) – одна из экстранодальных форм агрессивных неходжкинских лимфом, изолированно поражает головной и спинной мозг, мозговые оболочки или заднюю камеру глаза и проявляется быстро прогрессирующей неврологической симптоматикой. ДВККЛ ЦНС является самостоятельной нозологической единицей и составляет около 5% новообразований ЦНС и 1-2% – неходжкинских лимфом. Заболевание чаще встречается у лиц старше 60 лет, и его частота увеличивается с возрастом в 4 раза интенсивнее, чем неходжкинских лимфом в целом. Прогноз у больных ДВККЛ ЦНС зависит от возможности проведения специального лечения. Медиана выживаемости больных, которым не может быть проведена химиотерапия, составляет 6 недель, у пациентов, получавших только лучевую терапию – 12 месяцев, а при применении наиболее эффективных схем химиотерапии – до 60 месяцев [28].

Применение ХТ для лечения ДВККЛ ЦНС затруднено наличием гематоэнцефалического барьера и необходимостью обеспечить проникновение цитостатических препаратов в ткань и оболочки головного и спинного мозга. На данный момент доказана высокая эффективность использования высоких доз метотрексата, обусловленная его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через гематоэнцефалический барьер [36]. Монохимиотерапия высокими дозами метотрексата обсуждается как стандарт лечения ДВККЛ ЦНС, а оптимальной дозой метотрексата в монорежиме считается 8 г/м2 с последующей редукцией дозы в зависимости от клиренса креатинина. В исследование New Approaches to Brain Therapy были включены 25 пациентов с ДВККЛ ЦНС, которые как терапию получали монохимиотерапию метотрексатом 8 мг/м2. Частота общего ответа на терапию составила 74%, медиана общей выживаемости – 22,8 месяца, а время без прогрессирования – 12,8 месяца [29].

Эффективность высоких доз метотрексата может быть повышена за счет комбинации его с другими цитостатическими препаратами, которые проникают через гематоэнцефалический барьер. Так, режим MPV (метотрексат + прокарбазин + винкристин) + цитарабин + интратекальное введение метотрексата позволяет получить медиану выживаемости 33 месяца [30]. ПХТ, включающая высокие дозы метотрексата (5 г/м2), цитарабин, ифосфамид, винкристин, циклофосфамид и интратекальные инфузии метотрексата и цитарабина, проведенная у 65 пациентов с впервые диагностированной ДВККЛ ЦНС (35 пациентов были старше 60 лет), позволила достичь полной ремиссии в 61% пациентов и частичной ремиссии – у 10% пациентов. Общая выживаемость составила 50 месяцев, но у пациентов старше 60 лет она была значительно меньше по сравнению с более молодыми пациентами (5-летняя выживаемость – 19% против 75%) [31].

Сочетание химиотерапии и лучевой терапии позволяет улучшить результаты лечения ДВККЛ ЦНС. Так, применение режима MPV (метотрексат 3,5 г/м2) + цитарабин (3 г/м2) с интратекальным введением метотрексата и последующей лучевой терапией в дозе 45 Гр позволяет достичь 94% полных и частичных ремиссий и медиану общей выживаемости 60 месяцев [30]. Применение режима метотрексат (3 г/м2) / тенипозид / кармустин с интратекальными инфузиями метотрексата и цитарабина с предварительной лучевой терапией 40 Гр позволяет достичь объективного ответа у 81% пациентов и медианы общей выживаемости 46 месяцев. Однако авторы отмечают, что получены хорошие результаты лечения соединены с довольно высокой токсичностью терапии, летальностью на уровне 10%, а также с тем фактом, что пациенты старше 65 лет с исходно плохим прогнозом были исключены из исследования [32].

Сравнительный анализ применения высокодозного метотрексата (3,5 г/м2) с лучевой терапией и комбинации высоких доз метотрексата (3,5 г/м2) с цитарабином и лучевой терапией продемонстрировали более высокую эффективность последнего режима. Общий эффект лечения был достигнут у 40% пациентов первой группы и 69% больных второй группы. Частота гематологической токсичности III-IV степени во второй группе была на уровне 92%, тогда как в первой группе она составила 15%. 3-летняя выживаемость в первой группе – 21%, во второй группе – 38%, безрецидивная выживаемость составила 32 и 46% соответственно [33].

Как еще один вариант индукционной терапии применялся курс ПХТ, состоящий из введения метотрексата в дозе 3 г/м2 в 1, 10 и 20-й дни и темозоломида 100 мг/м2 в 1-5-й день. Пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, переводили на закрепляющую терапию, которая включала до 5 ежемесячных введения метотрексата в дозе 3 г/м2 в 1-й день и темозоломида в дозе 100 мг/м2 в 1-5-й день. Пациентам, которые не ответили на эту схему лечения, назначали индивидуальные режимы терапии. Среди 23 включенных в исследование пациентов в 55% достигнута полная ремиссия, прогрессирование заболевания зарегистрировано в 45%. Медиана бессобытийной выживаемости составила 8 месяцев, а медиана общей выживаемости – 35 месяцев. Среди осложнений проведенного лечения нефротоксичность III-IV степени выявлена ​​у 13% пациентов, гематотоксичность III-IV степени выявлена ​​у 22% пациентов, и 1 пациент умер от осложнений проведенного лечения [35].

Дальнейший прогресс в лечении ДВККЛ ЦНС связан со стратегией консолидации высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией ауто-ТГСК. Исследование CNS-2015 было посвящено изучению эффективности химиотерапии с использованием метотрексата в высоких дозах, винкристина, прокарбазина и ритуксимаба (R-MPV) с последующей ауто-ТГСК с режимом кондиционирования ТВС (тиотепа, бусульфан, циклофосфамид). В исследовании приняли участие 20 пациентов в возрасте от 20 до 52 лет (медиана 42 года). В соответствии с критериями прогностической системы MSKCC 18 (90%) больных были отнесены к группе низкого риска и 2 (10%) больных – в группу среднего риска. Всем пациентам было проведено 3-5 циклов R-MPV и выполнена ауто-ТГСК. Перед началом ауто-ТГСК у 15 из 20 пациентов, которые полностью завершили химиотерапию, была достигнута полная ремиссия, у 5 – частичная ремиссия. У пациентов с частичной ремиссией после ауто-ТГСК удалось достичь полной ремиссии. Всем пациентам проводилась поддерживающая терапия темозоламидом в течение 2 лет. При медиане наблюдения 17 (1-48) месяцев 18 пациентов живы и находятся в ремиссии. Авторы приходят к выводу, что режим R-MPV является эффективным методом лечения больных с ДВККЛ ЦНС, не сопровождается тяжелой токсичностью, позволяет достичь высокой частоты ремиссии, при этом смертность, связанная с лечением, в группе больных, включенных в протокол, равна 0% [34].

Прогноз при рецидивах опухоли у большинства пациентов неблагоприятный, хотя многие пациенты продолжают демонстрировать чувствительность к высокодозной терапии метотрексатом, цитарабином, прокарбазином, ломустином, винкристином [35, 36].

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самой распространенной опухолью кроветворной ткани у детей, составляя 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. У пациентов моложе 15 лет ОЛЛ диагностируется в 75% случаев всех острых лейкозов. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3-4 года, затем его частота снижается, и второй подъем, хотя не столь существенный, отмечается в возрасте 50-60 лет.

До 60-х годов прошлого века ОЛЛ оставался смертельным заболеванием, и большинство детей умирали в течение 2 месяцев с момента диагностики заболевания, а химиопрепараты использовались в основном для паллиативной терапии. Разработка и применение комбинации преднизолона и винкристина позволили достичь ремиссии у 90% пациентов. Поддерживающая терапия, включающая длительный прием 6-меркаптопурина и метотрексата, позволила увеличить безрецидивную выживаемость у большинства больных до 3-5 лет и более. О возможности полного излечения от ОЛЛ стали говорить только после внедрения третьего ключевого компонента – лечения, направленного на предотвращение лейкемического поражению ЦНС, которое состоит из краниального облучения и интратекального введения химиопрепаратов.

Исследования, проведенные BFM-группой (BerlinFrankfurt-Munster), из обобщения клинических данных и определение стратегических путей совершенствования протоколов лечения ОЛЛ позволили, стратифицируя пациентов на группы риска, создать концепцию риск-адаптированной терапии и концепцию отсроченной интенсификации лечения, а также выделить наиболее эффективные препараты в лечении данной патологии.

Одним из основных неблагоприятных факторов при ОЛЛ является поражение ЦНС в связи с ограниченным проникновением химиопрепаратов через гематоэнцефалический барьер. Первые попытки профилактики нейролейкоза с использованием лучевой терапии были сделаны в 1973 году D. Pinket (St. Jude Children's Research Hospital). Была показана эффективность краниоспинальными облучения в суммарной очаговой дозе (СОД) 24 Гр для профилактики лейкозного поражения ЦНС. Модификация методов профилактики нейролейкоза шла путем снижения дозы лучевой терапии и применения метотрексата, цитарабина и преднизолона для интратекального введения. Комбинированная химиолучевая терапия (СОД 18 Гр) оказалась не менее эффективной, чем лучевая терапия СОД 24 Гр, но сопровождалась меньшим количеством побочных реакций [37]. Дальнейшие исследования показали, что эндолюмбального введения метотрексата в дозе 12 мг, цитарабина 30 мг и преднизолона 10 мг у детей старше 3 лет достоверно уменьшало частоту ЦНС-рецидивов и позволяло снизить нейротоксические побочные эффекты лечения. Одним из результатов исследовательского протокола CCG-161 стали данные о том, что профилактическое облучение головного мозга для профилактики нейролейкоза так же эффективно, как и эндолюмбального введения метотрексата у пациентов из группы стандартного риска ОЛЛ [37].

Еще одним принципом успешного лечения ОЛЛ стало положение о необходимости проведения длительной поддерживающей терапии, направленной на максимальную редукцию резидуального лейкозного клона. В исследованиях in vitro было показано синергизм действия 6-меркаптопурина и метотрексата. Ключевая роль этого препарата в этом процессе заключалась в облегчении метаболической активации 6-меркаптопурина в клетках. Этот факт объяснил их дальнейшее совместное применение в протоколе М на этапе поддерживающей терапии ОЛЛ.

Итак, концепция риск-адаптированной терапии, которая состоит из индукции ремиссии, консолидации, ранней интенсификации, с обязательным проведением профилактики нейролейкоза и поддерживающей терапией, стала основой всех существующих протоколов лечения ОЛЛ у детей, и практически на всех этапах лечения нашел свое применение высокодозный метотрексат [37].

Среди побочных эффектов у детей с ОЛЛ, получавших метотрексат в высоких дозах – 1 г/м2, был отмечен геморрагический синдром (50% наблюдений), что сопровождается гипокоагуляцией во всех коагуляционных тестах, тромбинемии, угнетением фибринолиза при нормальных показателях фибриногена и антитромбина III, протеинов S и C, плазминогена. Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей с ОЛЛ на фоне лечения высокодозным метотрексатом развивается тромбофилия, обусловленая ​​дефицитом физиологических антикоагулянтов, что является фактором протромбогенного риска [38].

Итак, терапия высокими дозами метотрексата занимает важное место в лечении ряда злокачественных новообразований, повышая эффективность их лечения и удлиняя продолжительность жизни пациентов. Дальнейший поиск наиболее активных комбинаций метотрексата с другими цитостатическими препаратами, подбор наиболее эффективных доз, путей введения и поддерживающей терапии, возможно, позволит раскрыть новые потенциальные возможности применения этого препарата.

Литература:

1. Nevozhaj D.V., Budzynskaya R., Kan’skaya U., Yagello M., Boratyn’sky Yu. Modern ideas about the mechanism of antineoplastic action of methotrexate and resistance to it. Pacific Medical Jounal. 2006. № 46. Р. 12-16.
2. Pathak А., Purkayastha А., Gupta А., Guleria В., Rathore А. High Dose Methotrexate in Oncological Practice: A review and update on recent trends in administration and management of toxicity. Acta scientific cancer biology. 2018. Vol. 2. Is. 9. P. 27-30.
3. Kozminski P., Halik P.K., Chesori R., Gniazdowska E. Overview of dual-acting drag Methotrexate in different Neurological diseases, autoimmune pathologies and cancers. International Journal of Molecular Sciences. 2020. 21. P. 2-38.
4. Насонов Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015. 53(4). C. 76-88.
5. Деникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М., Червонюк Ю.Е., Дохина Н.Н., Егоров А.С., Белогурова М.Б. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018. Т. 5(2). С. 11-21.
6. Solhem O.P., Saeter G., Elomaa I., Alvegard Th.A. The treatment of osteosarcoma: Present trends. Annals of Oncology. 1992. 3 (Suppl. 2). P. 7-11.
7. Мачак Г.Н. Современные возможности лекарственной терапии остеосаркомы. Практическая онкология. 2010. Т. 11. № 1. С. 31-36.
8. Janeway K.A., Maki R. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current thought: Jan 2018.
9. Lee J.W., Kim H., Kong H.J. et al. Clinical characteristics and treatment results of pediatric osteosarcoma: the role of high dose chemotherapy with autologus stem cell transplantation. Cancer Res. Treat. 2008. Vol. 40. № 4. P. 172-177.
10. Wippel B., Gundle K.R., Dang T. et al. Safety and efficacy of high-dose methotrexate for osteosarcoma in adolescents compared with young adults. Cancer Med. 2019. № 8. P. 111-116.
11. Ferrari S., Ruggieri P., Cefalo G., Tamburini A., Capanna R., Fagioli F., Comandone A., Bertulli R., Bisogno G., Palmerini E., Alberghini M., Parafioriti A., Linari A., Picci P., Bacci G. Neoadjuvant chemotherapy with methotrexate, cisplatin, and doxorubicin with or without ifosfamide in nonmetastatic osteosarcoma of the extremity: an Italian sarcoma group trial ISG/OS-1. Journal of Clinical Oncology. 2012. Vol. 30. № 17. 2112-2118.
12. Bacci G., Longhi A., Cersari M. Influence of local recurrence on survival in patients with extremity osteosarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy: the experience of a single institution with 44 patients. Cancer. 2006. Vol. 106. № 12. P. 2701-2706.
13. Glasser D.B., Lane J.M., Huvos A.G. et al. Survival, prognosis and therapeutic response in osteosarcoma: the Memorial Hospital Experience. Cancer. 1992. Vol. 69. P. 698-708.
14. Van Dalen E.C., Van As J.W., de Camargo B. Methotrexate for high-grade osteosarcoma in children and young adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Vol. 11. № 5. CD006325.
15. Anninga J.K., Gelderblom H., Fiocco M. et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment of osteosarcoma: where do we stand. Eur. J. Cancer. 2011. Vol. 47. № 16. P. 2431-2445.
16. Савлаев К.Ф. Высокодозная терапия метотрексатом остеосаркомы у детей. Детская онкология. 2007. № 3–4. С. 41-52.
17. Сенжалова Э.Р., Рыков М.Ю. Лечение детей с остеосаркомой. Якутский медицинский журнал. 2019. № 1. С. 94-102.
18. Athanasou N., Bielack S., De Alava E. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. 2010. P. 34
19. Дедков А.Г., Черный В.С., Толстопятов Б.А., Климюк Г.И., Коровин С.И., Паливец А.Ю., Тарасова Т.А. Использование метотрексата в высоких дозах в лечении больных остеогенной саркомой. Онкология. 2007. Т. 9. № 4. С. 380-381.
20. Xu M., Xu S.F., Yu X.C. Clinical analysis of osteosarcoma patients treated with high-dose methotrexate-free neoadjuvant chemotherapy. Curr. Oncol. 2014 Oct. 21(5). 678-684.
21. Marina N.M., Smeland S., Bielack S.S. Comperison of MAPIE versus MAP in patient with poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS1): an open-label, international, randomized controlled trial. Lancet oncology. 2016. № 17(10). Р. 1396-1408.
22. Le Deley M.-C., Guinebretiere J.-M., Gernet J.-C. et al. SFOP OS94: a randomized trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients. Eur. J. Cancer. 2007. Vol. 43(4). P. 752-61.
23. Rosen G. Neoajuvant Chemotherapy for Osteogenic Sarcoma: A Model for the Treatment of Other Highly Malignant Neoplasms. Resent Results in Cancer Reseach. 1986. Vol. 103.
24. Negrão M.V., da Silva Rocha L.S., da Motta Girardi D., Feher O. Perioperative chemotherapy with and without high-dose methotrexate in adult osteosarcoma. Anti-Cancer Drugs. 2017. Vol. 28. Issue 8. P. 915-921.
25. Zhang В., Zhang Y., Li R., Li J., Lu X., Zhang Y. The efficacy and safety comparison line chemotherapeutic agents (high-dose methotrexate, doxorubicin, cisplatin, and ifosfamide) for osteosarcoma: a network meta-analysis. Journal of Orthopedic Surgery and Research. 2020. 15. 51. P. 2-10.
26. Иванова Н.М., Савлаев К.Ф., Шварова А.В. и др. Предварительные результаты высокодозной терапии метотрексатом остеосаркомы у детей. Детская онкология. 2006. № 4. С. 30-35.
27. Иванова Н.М. Применение высоких доз метотрексата в лекарственной терапии детей с локализованной остеосаркомой. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. № 3.
28. Волошин С.В., Криволапов Ю.А., Шмидт А.В., Шуваев В.А., Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и методах лечения первичной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы центральной нервной системы. Онкогематология. 2013. Т. 2. С. 8-21.
29. Batchelor T., Carson K., O’Naill A. Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96-07. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 2726-31.
30. Abrey L.E., Yahalom J., DeAngelis L.M. Treatment for primary CNS lymphoma: The Next Step. J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 12(17). P. 3144-50.
31. Perls H., Schmidt-Wolf I.G., Glasmacher A. Primary central nervous system lymphoma: result of pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 4489-95.
32. Poortmans P.M., Kluin-Nelemas H.C., Haaxma-Reiche H. еt al. High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group phase II trial 20962. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 4483-88.
33. Ferreri A.J., Reni M., Foppoli M. et al. International Exstranodal Lymphoma Stady Group. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomized phase 2 trial. Lancet. 2009. Vol. 374(9700). P. 1512-20.
34. Звонков Е.Е., Королева Д.А., Габеева Н.Г., Гаврилина О.А., Федорова С.Ю., Губкин А.В., Ковригина А.М., Яцык Г.А., Клясова Г.А., Савенко Т.А., Савченко В.Г. Высокодозная химиотерапия первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы центральной нервной системы. Промежуточные результаты протокола CNS2015. Гематология и трансфузиология. 2019. 64(4). С. 447-461.
35. Крячок И.А., Филоненко Е.С., Кущевой Е.В., Титоренко И.Б., Кадникова Т.В., Алексик Е.М., Мартынчик А.В. Первичные лимфомы ЦНС: от научных исследований к практике. Клінічна онкологія. 2012. № 6(2). С. 91-100.
36. Комратова К.А., Абугова Ю.Г., Озеров С.С., Абрамов Д.С., Трещенко Г.В., Мякова Н.В. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы. Онкогематология. 2017. Т. 12. С. 10-16.
37. Алескерова Г.А. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей. Медицинский совет. 2016. № 1. С. 172-176.
38. Рощик А.С., Колесникова О.И. Высокие дозы метотрексата и система гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014. № 1–2. С. 287.

Ключевые слова: метотрексат; высокодозовая цитостатическая терапия; остеогенная саркома; первичная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома центральной нервной системы; острый лимфобластный лейкоз; обзор

Журнал «Практическая онкология», Том 4, №1, 2021. Рубрика «Оригинальные исследования». Издатель Заславский А.Ю.